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Tras la muerte de su padre, Sal Paradise (Sam Riley), un neoyorquino que aspira a ser escritor, conoce a Dean Moriarty (Garrett Hedlund), un ex-presidiario de un encanto arrollador y casado con la liberada y seductora Marylou (Kristen Stewart).
En 1952, siendo el "Che" Guevara estudiante de medicina, recorrió América del Sur, con su amigo Alberto Granado, en una destartalada moto.
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