Helen tiene que liderar una campaña para que los superhéroes regresen, mientras Bob vive su vida 'normal' con Violet, Dash y el bebé Jack-Jack —cuyos superpoderes descubriremos—. Su misión se va a pique cuando aparece un nuevo villano con un brillante plan que lo amenaza todo.

En la metrópolis de San Fransokyo (cruce de San Francisco y Tokio), vive Hiro Hamada, quien aprende a sacar provecho de su capacidad gracias a su brillante hermano Tadashi y sus también brillantes amigos: la buscadora de adrenalina GoGo Tamago, el meticuloso de la limpieza Wasabi-No-Ginger, la genia de la química Honey Lemon y el fanático de los cómics Fred.

Mark Zuckerberg, alumno de Harvard y genio de la programación, se sienta a su ordenador y con empeño y entusiasmo comienza a desarrollar una nueva idea.

En una de sus últimas noches como estudiantes del instituto, los amigos e inadaptados Evan y Seth experimentarán una legendaria odisea durante una tarde en la que intentan comprar bebida para una fiesta en la que estarán las chicas de sus sueños. En su peripecia les acompañará el indescriptible McLovin, otro amigo inadaptado que acaba de comprarse un carnet falso: su pasaporte para comprar el alcohol.

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