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Quince años han pasado desde que Selene y su amante Michael, híbrido entre humano y licántropo, derrotaran al Vampiro Mayor Marcus en Underworld Evolution.
Cuando una psiquiatra forense (Julianne Moore), especializada en resolver desórdenes de personalidad múltiple, descubre que las personalidades de uno de sus antiguos pacientes corresponden a víctimas de asesinato, tratará de encontrar una explicación lógica a la conducta de ese hombre.
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