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El argumento podría seguir la línea narrativa de sus predecesoras, en las que los distintos protagonistas son atormentados por extraños sucesos paranormales, que son captados y estudiados a través de cámaras que colocan en su propia casa.
Angela Holmes, una chica de 27 años, se corta un dedo y acaba en el hospital. La herida se le infecta y empieza a mostrar un extraño comportamiento con todos los que la rodean llegando a causarles graves heridas e incluso la muerte.
El Dr. Will Caster (Johnny Depp), prestigioso investigador en el campo de la Inteligencia Artificial, trabaja en la creación de una máquina sensitiva que combine la inteligencia colectiva con las emociones humanas.
Un grupo de amigos que están pasando las vacaciones en Europa van a a parar a Prypiat, una ciudad abandonada, donde se refugiaron después del accidente los trabajadores de la central nuclear de Chernobil; pero pronto se darán cuenta de que no están solos.
El Almirante Haffaz Aladeen (Baron Cohen) es un dictador antioccidental, capaz de arriesgar su vida con tal de evitar el establecimiento de la democracia en Wadiya, un país norteafricano con recursos petrolíferos. Su más fiel consejero es su tío Tamir (Ben Kingsley), Jefe de la Policía Secreta, Jefe de Seguridad y Proveedor de Mujeres.
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