Les deux policiers Schmidt et Jenko, après être retournés au lycée pour mettre à découvert un nouveau réseau de traficants, retournent cette fois-ci à la fac pour démanteler un trafic de drogues.

À sa sortie de prison, un pilote clandestin trahi par son riche associé participe à une course à travers le pays et prépare sa revanche.

Suivant l’exemple de son père, dans l’espoir de renouer des liens familiaux longtemps distendus, Rusty Griswold père fait une surprise à sa femme Debbie et à leurs deux fils, en leur proposant de repartir à Walley World, réputé comme « le parc d’attraction préféré des familles américaines ». Mais pour y parvenir, ils devront traverser le pays tout entier.

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