Deux petites filles ont disparu dans les bois le jour où leur parents ont été tués. Des années plus tard, celles-ci sont retrouvées et adoptées. Mais une certaine Mama continue de leur rendre visite...

Le tueur au puzzle et sa protégée, Amanda, ont disparu, mais la partie continue. Après le meurtre de l’inspectrice Kerry, deux profileurs chevronnés du FBI, les agents Strahm et Perez, viennent aider le détective Hoffman à réunir les pièces du dernier puzzle macabre laissé par le Tueur pour essayer, enfin, de comprendre.

Le tueur au puzzle a mystérieusement échappé à ceux qui pensaient le tenir. Pendant que la police se démène pour tenter de remettre la main dessus, le génie criminel a décidé de reprendre son jeu terrifiant avec l’aide de sa protégée, Amanda.

Alice a survécu à l'effroyable cauchemar qui a dévasté le complexe scientifique ultra-secret d'Umbrella Corporation, mais elle n'est pas la seule à en être ressortie...

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