L'action de 747 en péril se situe à bord d’un avion de type Boeing 747 de la compagnie fictive Columbia Airlines entre Washington et Los Angeles.

Mel Funn (Mel Brooks), un cinéaste hollywoodien sorti d'une cure de désintoxication, tente de convaincre les responsables d'un studio de cinéma de produire le premier film muet réalisé depuis quarante ans.

Le détective privé Mark Higbie enquête sur une série de meurtres commis de manière curieuse. Les victimes, toutes de sexe masculin, sont retrouvées vidées de leur sang, avec de profonds trous dans la poitrine et parfois enroulé dans du fil de soie.

D'après les personnages créés par Sax Rohmer. Chine, 1933 : Fu Manchu, génie du crime, doit impérativement s'emparer de deux énormes diamants qui entrent dans la composition d'une potion mystérieuse. Son vieil ennemi, Nayland Smith, parviendra-t-il à faire échouer ses plans ?

Quatre épisodes de l'histoire, l'Age de Pierre, les Temps bibliques, l'Empire Romain et l'Inquisition Espagnole revus et corrigés en farces: les hommes des cavernes se donnent du bon temps, Moise perd un morceau des Commandements, Comicus rencontre Leonard de Vinci, les tortures du Grand Inquisiteur deviennent musicales et Louis XVI a un sosie.

Clark Griswold a obtenu un bonus conséquent de son employeur en inventant un conservateur alimentaire de longue durée. Pour célébrer l'évènement, il décide d'emmener sa petite famille passer quelques jours à Las Vegas.

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