Un gruppo di amici in vacanza su un'isola prova un nuovo tipo di droga sperimentale, che fa perdere loro la capacità di controllare i propri impulsi.

Dwight McCarthy (Josh Brolin) viene convocato da Ava Lord (Eva Green), l'unica donna che abbia mai amato e che necessita di aiuto per sfuggire al violento marito.

Machete è reclutato dal governo degli Stati Uniti per una missione considerata impossibile per qualunque altro essere umano. Deve recarsi verso il Messico e fare fuori Mendez il Pazzo (Demián Bichir), un boss del cartello che minaccia di sparare un missile letale contro gli Stati Uniti.

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