Dory, pesciolina chirurgo amnesica, nuota una vita tranquilla in compagnia di Marlin e Nemo, perduto e ritrovato un anno prima.

Abby Richter è un'ambiziosa produttrice di un talk show mattutino, che si vanta di riuscire a trovare subito una soluzione a qualsiasi problema, a parte la sua situazione di single infelice.

Una covata di pesci pagliaccio viene distrutta dall'attacco di un feroce barracuda. Sopravvivono solamente il papà, Marlin, e un unico piccolo che viene chiamato Nemo.

Riportato in vita dalle radiazioni degli esperimenti nucleari francesi in Polinesia, un lucertolone anfibio alto 120 m affonda navi nel Pacifico, approda nell'America centrale e si dirige verso New York dove semina distruzione e caos.

Due sfigati fratelli ereditano dal padre, con una fabbrichetta, una vecchia casa piuttosto fatiscente, abitata da un roditore furbissimo che sfida ogni tentativo, gattesco e no, di eliminarlo.

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