I personaggi originali degli altri American Pie non ci sono più, tranne Sherman e il padre di Jim Levenstein. Matt è costretto a passare l'estate al campo della banda Tall Oaks, campo già famoso per i precedenti episodi, dove Michelle (moglie di Jim Levenstein) passava l'estate.

L'ambiziosa inviata Cindy Campbell è in cerca di un nuovo scoop televisivo, e così incappa in un'assurda serie di episodi che minacciano il pianeta: un'invasione aliena, videocassette che uccidono, inquietanti cerchi nel grano, profezie, bambini con doni soprannaturali, ambiziosi rapper bianchi e persino...

È la vigilia di Natale e Chuck Noland, funzionario della Federal Express, scambia i regali con la sua fidanzata Kelly in macchina prima di salire a bordo dell'aereo per l'ennesimo viaggio di lavoro.

La mattina del 31 ottobre Anton si sveglia, fa un po di zapping, rovista nel frigorifero e scopre che i suoi genitori sono stati ridotti a due pupazzi senza testa.

Thornton Meloni, il rozzo padrone di fabbriche d'abiti per taglie forti, decide d'iscriversi all'università del figlio, dove ne combina di tutti i colori.

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