Il dottor Dyson Ito vive ad Iron City nel 2563, trecento anni dopo la "caduta", e ripara cyborg nella propria clinica.

Dwight McCarthy (Josh Brolin) viene convocato da Ava Lord (Eva Green), l'unica donna che abbia mai amato e che necessita di aiuto per sfuggire al violento marito.

Machete è reclutato dal governo degli Stati Uniti per una missione considerata impossibile per qualunque altro essere umano. Deve recarsi verso il Messico e fare fuori Mendez il Pazzo (Demián Bichir), un boss del cartello che minaccia di sparare un missile letale contro gli Stati Uniti.

Creduto morto dopo uno scontro con il famoso boss della droga Torrez, l’ex agente federale messicano Machete fugge in Texas tentando di sparire e di scordare il suo tragico passato, ma trova solo una fitta rete di corruzione e ingiustizia che porta alla morte di un senatore, e lo trasforma in un ricercato.Machete parte allora per riscattare il proprio nome e svelare un intricato complotto.

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